AHA鱼油将掀起心血管预防变革

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鱼油将掀起心血管预防变革

甘油三酯水平患者尽管使用他汀类药物治疗，但仍然存在残留的心血管风险。关于鱼油是否有心血管获益，一直存在争议，近年来的大多数研究（主要是一级预防）得出了阴性结果。

今年9月24日，Amarin制药公司公布的一项随机、双盲3期临床试验——REDUCE-IT研究结果表明，鱼油制剂有明显的心血管获益。11月10日下午2点，在年AHA年会的心血管疾病预防专场上，公布了REDUCE-IT试验的详细数据。

REDUCE-IT试验纳入了名心血管风险高危的高甘油三酯血症患者。入选患者既往出现心血管事件或有糖尿病且合并一个额外危险因素，其中已有心血管疾病（二级预防，占70%）或糖尿病且合并一个额外心血管病危险因素（一级预防，占30%）。这些患者的甘油三酯水平在mg/dL-mg/d（1.52~5.63mmol/L）、平均mg/dL（2.4mmol/L）。估计美国有到万人的甘油三酯水平在这个范围之内；而我国甘油三酯超标的人群比例高达10%以上。

这些患者在经他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)控制在41~mg/dl（1.06~2.59mmol/L）的基础上，每天服用大剂量（2g，Bid；总剂量4g)高纯度鱼油（ω-3二十碳五烯酸，二十碳五烯酸乙酯，EPA）或矿物油安慰剂治疗，随访4.9年。主要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛的复合终点。关键次要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。

高纯度鱼油组17.2％的患者发生主要终点事件，而安慰剂组患者为22.0％（HR，0.75；95％CI，0.68-0.83；P0.）；使主要终点事件的风险相对降低了25%。关键次要终点的发生率分别为11.2％和14.8％（HR，0.74；95％CI，0.65-0.83；P0.）。根据预先设定的层次模式，鱼油组的额外缺血终点发生率明显低于安慰剂组，包括心血管死亡率（4.3％vs.5.2％；HR，0.80；95％CI，0.66-0.98；P=0.03）。但因房颤或扑动住院治疗的比例比安慰剂组高（3.1％vs.2.1％，P=0.）。与安慰剂对照，EPA的耐受性良好，两组出现的不良事件发生率相似。鱼油组组和安慰剂组发生严重出血事件的比例分别为2.7％和2.1％（P=0.06）。

REDUCE-I研究中令人惊叹的主要终点事件的减少赢得了听众的掌声。

REDUCE-IT试验的长处包括匹配良好的随机化分组，25%的相对风险降低是确切的，鱼油治疗减少了复合终点的所有成分（不只是像冠状动脉血运重建术这样的软终点），在重要亚组（例如性别、种族、高甘油三酯和低甘油三酯水平、他汀浓度）中效果一致。最后，25%的相对风险降低与JELIS试验相符。日本的一项非安慰剂对照试验，发现较低日剂量的EPA日使心脏事件减少19%。

高剂量EPA确实显示出总的出血率更高的趋势，但危及生命的出血事件的发生率与对照组相似。此外，EPA组发生心房颤动的风险增加了1.4%。

参加了REDUCE-IT的贝勒医学院（休斯敦，德克萨斯）的ChristieBallantyne强调，在该研究中，“70%的患者出现过心血管事件，是二级预防；30%的高风险者（有糖尿病和一个额外的危险因素）是一级预防。所有患者在他汀类药物治疗基础上其甘油三酯超过mg/dL。这与其它不以甘油三酯作为入选标准的研究非常不同。”

研究人员认为，Vascepa显示出来的巨大获益，很大程度上取决于剂量和纯度。Vascepa每天应用4g，而且由纯二十五碳五烯酸组成，而既往研究应用的鱼油制剂剂量小得多，且混合多种鱼油。

这款鱼油制剂的商品名为Vascepa，为爱尔兰Amarin生物制药公司产品，于年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗高甘油三酯血症（甘油三酯水平mg/dl）患者。还需要对鱼油复合产品（EPA和DHA）和本研究中的产品进行比较，看看是否能够得到相同的结果，或者效果是否仅限于EPA。

疑问

评价

通过电子邮件，来自旧金山加利福尼亚大学的EthanWeiss提出了有关REDUCE-IT试验的两个主要问题。首先是安慰剂组中的矿物油是否有害，从而使治疗组看起来更好。这一疑问的证据来自《新英格兰医学杂志》附刊的附表4。该表显示出安慰剂组患者的非HDL-C、LDL-C、载脂蛋白B和高敏性C反应蛋白水平显著升高。他的第二个担忧是，积极治疗只是导致甘油三酯的中度减少。研究者在这篇文章的讨论部分谈到鱼油的获益与治疗一年后患者达到的甘油三酯水平无关(≥ormg/dL).，鱼油是否通过其它机制起作用。

Weiss的结论是，如果益处机制不清楚，而安慰剂实际上是有害的，那么我们该如何评估这种药物有多“有益”呢？

来自加利福尼亚洛杉矶州的CedarsSinai医疗中心的SanjayKaul，则对这些担忧不以为然。他通过电子邮件解释说，安慰剂组LDL-C水平增加了7-10mg/dL，可能解释相对风险降低的5%。而总体降低了20%的相对风险，这仍然是一个很大的治疗效果。

在维特中，来自马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的SekarKathiresan同意Kaul的观点，他说在治疗组和安慰剂组之间的非HDL-C和LDL-C的差异“不会损害试验结果的完整性”。

AHA前任主席、阿拉巴马大学伯明翰医学院DonnaK.Arnett博士指出，REDUCE-IT试验表明，极高剂量的icosapentethyl在降低甘油三酯和主要终点方面非常有效。如果甘油三酯水平高，并合并其他高危因素，icosapentethyl是一个良好的治疗选择。

Amari的首席执行官称，降低LDL-C水平只会将心血管风险降低25%~35%，还有65%~75%的剩余风险。REDUCE-IT研究中将心血管事件风险进一步降低25%，是自他汀问世以来心血管药物预防领域最令人印象深刻的进步。

如果一种物质的高含量与疾病相关，那么降低这种物质的药物应该改善结果。他汀类药物就是如此。我们对于这种基于生理机能的信赖，导致了悲剧性的失败，例如，针对心肌梗死后室性早搏使用抗心律失常药物。

这就是循证医学如此重要的原因。它不在乎事物是如何运作的，而只是检测是否有效。循证医学适合这一领域。REDUCE-IT令人信服地表明，如果你在试验中使用4克EPA，那么将降低心脏不良后果的风险。即使对选择矿物油作为安慰剂有存疑，主要的治疗效果仍然存在。

您可以对作者否定“你的研究收集的数据是否提供给其他人？”这一问题的不满，你也可以对鱼油的制造商Amarin公司负责了数据的收集和分析表示担忧，而服用这种药物的患者需要知道有更高的心房颤动风险。但如果你提倡在病人的治疗中使用循证证据，REDUCE-IT的结果应该被纳入实践。

资料来源：

Medscape,COMMENTARY：PureFishOilLowersCVDRiskEvenIfWeDon’tUnderstandHow.November11,

.NEnglJMed,Cardiovascularriskreductionwithicosapentethylforhypertriglyceridemia.PublishedonlineNovember10,.Article

周

三

相

见

《鲁原心论坛》

陈鲁原

医院心内科

广东省心血管疾病研究所

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