心闻速递抗肿瘤治疗相关心脏毒性的分类

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编译解读：天津医科大学心脏科刘彤教授王玥莹

心脏毒性一直是癌症患者化疗主要副作用

新兴的、更有效的癌症治疗方法以及某种形式的放疗都可能具有多种心血管副作用，特别是左心室功能不全和心力衰竭。心衰的早期诊断和治疗能够促进左室功能完全恢复，针对癌症治疗诱导的左室功能障碍（通常称为心脏毒性）早期管理应开发新技术和方案，多学科临床方法应贯穿整个癌症治疗过程。目前心脏毒性几种定义与指南制定的左室功能障碍和心衰标准定义有所不同。为了更好理解癌症、癌症治疗和心血管疾病之间的关系，该研究开展了多中心前瞻性研究：CARDIOTOX注册研究（图1），主要是对心脏毒性进行风险评估和早期诊断。根据临床实践指南，心肌损伤/心功能障碍的定义为心脏生物标志物、左室功能参数异常或存在心衰临床症状，不同分级心肌损伤/心功能障碍给予不同治疗建议，心肌损伤/功能障碍分级存在分歧（见图2）。

图1CARDIOTOX注册研究技术路线图图2临床实践指南中推荐的进行性心肌损伤/心功能障碍分类及相应治疗

研究目的

该研究目的是确定（i）目前使用的心脏毒性评价指标以及癌症治疗开始后使用的常见临床、生化和超声心动图参数确定的心脏毒性发病率，以及（ii）这些参数与现行指南中心衰诊断标准以及治疗建议的关系。

研究结果

该前瞻性入选名患者，年龄54.7±13.9岁；16.3%为男性，11例（1.3%）有心肌梗死病史，42例（4.9%）曾服用抗癌药物，4例（0.5%）曾被诊断为心脏毒性（无LVEF50%），43例（4.9%）首次超声心动图和取血前已接受过至少一次化疗。乳腺癌是最常见的癌症类型（65.7%），其次是非霍奇金淋巴瘤（15.4%）和霍奇金淋巴瘤（5.1%）。9例（1%）基线LVEF40%且50%，例（28.3%）基线左室整体纵向应变（GLS）18%。无患者基线LVEF40%。发生心脏毒性患者年龄较大，更有可能有癌症或抗癌药物或放疗史，基线LVEF和GLS较低（见表1）。拟接受的抗癌治疗方案具有中/高心脏毒性风险。根据指南将进行性心肌损伤/心功能障碍分为四组：正常，生物标志物（高敏肌钙蛋白T和N末端脑钠肽前体）和左室功能正常；轻度，生物标志物异常和/或左室功能障碍，左室射血分数（LVEF）50%；中度，左室功能障碍伴LVEF40%-49%；重度，左室功能障碍伴LVEF40%或有心力衰竭症状。心脏毒性定义为随访期间出现新发或较基线加重的心肌损伤/心功能障碍。心脏毒性终点定义为心衰发病率/死亡率试验普遍认可的复合终点：全因死亡、心源性死亡、因心衰住院并静脉使用利尿剂、或因心衰住院并静脉使用其他药物治疗，中位随访24.1（22.1-24.9）个月。表1.入选患者基线人口学特征随访期间共有名患者（84.5%）使用蒽环类药物治疗，名患者（20.5%）接受抗HER2治疗，名患者（16.2%）接受这两种治疗方法。左胸放疗27.3%，纵隔放疗2.7%（见表2）。表2.入选患者随访期间癌症治疗以及治疗心衰药物使用情况表3.不同程度心肌损伤/心功能障碍和心脏毒性的患病率

随访期间生物标志物与超声心动图参数

一些生物标记物和超声心动图异常是一过性的，随访6个月左右达到峰值。随访期间任意时间点生物标志物异常率为78.4%，二维超声心动图异常率为64.6%，三维超声心动图异常率为79.5%（见图3）。图3使用不同参数评价心肌损伤/心功能障碍的累积患病率

随访期间的心肌功能障碍和心脏毒性

16例（1.8%，95%CI1.1%-3%）随访期间未出现任何临床或超声异常；例（91.6%，95%CI89.5%-93.2%）仅出现轻度心肌损伤；30例（3.5%，95%CI2.4%-4.9%）中度心肌损伤；27例（3.1%，95%CI2.2%-4.5%）随访期间出现重度心肌损伤（见图4A，图4B显示基线检查和随访期间RoyalBrompton医院每个心肌毒性等级的患者数量）。图4左心室损害/心功能障碍的演变：使用CARDIOTX的4个分类（无、轻、中和重度）和RoyalBrompton医院的6个分类显示心肌损伤/心功能障碍的Sankey曲线将心脏毒性定义为心肌损伤恶化，例（62.2%，95%CI59.3%–65.7%）在随访期间无心脏毒性；例（31.6%，95%CI28.6%–34.7%）出现轻度心脏毒性；24例（2.8%，95%CI1.9%–4.1%）为中度心脏毒性；27例（3.1%，95%CI2.2%–4.5%）重度心脏毒性。54例（6.2%）死亡，其中4例（0.4%）死于心衰。重度心脏毒性患者的全因死亡率（48.15%）高于无心脏毒性患者（5.5%）、轻度心脏毒性患者（3.7%）以及中度心脏毒性患者（4.2%）（P0.）。重度心脏毒性全因死亡的OR为15.8（95%CI6.8-36.6）。重度心脏毒性患者的死亡率为每例患者年死亡22.9例，其余组为每例患者年死亡2.3例（HR=10.2，95%CI5.5-19.2，P0.）（详见图5A，RoyalBrompton医院不同心脏毒性分类的全因死亡率如图5B所示）。图5不同心脏毒性分类中都可能导致死亡，使用CARDIOTOX分类和RoyalBrompton医院分类的不同程度心脏毒性患者全因死亡的Kaplan-Meier曲线多数患者在癌症治疗期间或治疗结束后出现心肌损伤、心功能障碍。但重度心脏毒性比较罕见，与预后密切相关。符合本研究中定义的重度心脏毒性患者数量相对较少，但与全因死亡密切相关，与无或轻度心脏毒性患者相比，重度心脏毒性患者总死亡率增加10倍（详见图5A）。轻度心功能不全虽然与预后无关，但仍应考虑更密切随访，及时启动经典抗心衰治疗，甚至停止化疗。本文提出心脏毒性分类，可用于具有潜在心脏毒性风险患者的早期识别、预防和治疗（详见中心图）。中心图：心脏毒性分类及预后

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参考文献

EuropeanHeartJournal()0,1–12doi:10.

/eurheartj/ehaa.

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