ESC丨DAPAHF达格列净
年8月27日，DAPA-HF研究的事后分析在年欧洲心脏病学年会（ESC）公布，此次公布的研究结果分析了达格列净治疗对射血分数降低的心力衰（heartfailureandreducedejectionfraction,HFrEF）患者发生室性心律失常、心脏骤停后复苏成功或猝死的影响，提示钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucosecotransporter2inhibitor,SGLT2i）达格列净降低HFrEF患者发生严重室性心律失常或猝死的风险。
研究背景
ESC丨DAPA-HF
作为心衰治疗领域的里程碑研究，DAPA-HF研究于年首次发表，证实了SGLT2i达格列净能显著降低HFrEF患者心衰恶化和心血管死亡的风险[1]。尽管心衰药物治疗的进展不断，室性心律失常和猝死仍是心衰患者的常见死亡原因。心衰患者的猝死率有所下降，但仍是门诊轻症患者的主要死亡原因[2]。
研究设计及既往主要结果
ESC丨DAPA-HF
DAPA-HF是一项由阿斯利康公司资助，针对HFrEF患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（NCT）。研究共纳入名HFrEF患者（糖尿病患者占比58%），在标准治疗的基础上，1:1随机分配至达格列净组（10mg/天）和安慰剂组。在18.2个月的中位随访期间，达格列净的使用降低HFrEF患者心衰恶化和心血管死亡的风险26%（HR0.74,95%CI0.65-0.85,NNT=21）（图1）。
图1.DAPA-HF研究设计及既往主要结果
在DAPA-HF研究的事后分析中，通过严重不良事件报告筛选，主要复合终点为首次发生的一切严重室性心律失常[使用国际医学用语词典（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities,MedDRA）中推荐术语定义的不良事件：包括持续或非持续性室性心动过速（triculartachycardia,VT）、心室颤动（ventricularfibrillation,VF）、尖端扭转性心动过速、室性快速性心律失常、室性心律失常，均不包括室性早搏]、心脏骤停后复苏成功或猝死。
研究结果
ESC丨DAPA-HF
与没有发生复合终点事件（严重室性心律失常、心脏骤停后复苏成功或猝死）的患者相比，发生事件的患者更倾向于男性（83.8%vs.76.1%）、有缺血性心肌病和室性心律失常的病史，基线左心室射血分数较低，NT-proBNP较高，心力衰竭（Heartfailure,HF）持续时间较长，肾功能较差，QRS较宽，症状负担较重（如纽约心功能分级和堪萨斯城心肌病问卷总症状评分所反映的)。在名患者的复合结局中，共报告严重的室性心律失常例（2.4%；其中VF15例，VT86例,其他室性心律失常或快速性心律失常12例，尖端扭转型室速2例）；心血管死亡例，其中例是突然发生的；8例患者在心脏骤停复苏后幸存。
在达格列净治疗组中，名患者（5.9%）出现复合终点，安慰剂组为名患者（7.4%）。与安慰剂组相比，达格列净组发生严重室性心律失常、心脏骤停后复苏成功或猝死的风险降低了21%（HR:0.79,95%CI0.63-0.99,P=0.）（图2）。
图2.DAPA-HF研究事后分析：Kaplan–Meier曲线（包含室性心律失常的复合终点）
敏感性分析：研究采用更严格的复合终点剔除了室性快速性心律失常、室性心律失常的笼统性不良事件报告的结局，结果显示与安慰剂组比较，达格列净组依旧能够降低复合发生率23%（HR0.77,95%CI0.62-0.97,P=0.）。且在室性心律失常结局的轻微改动后，结果仍具有一致性（图3）。
图3.DAPA-HF研究事后分析：敏感性分析
亚组分析：在关键亚组中（是否缺血导致，左心室射血分数不同，NT-proBNP分层，是否既往心律失常病史，是否植入除颤装置，是否有糖尿病，纽约心功能分级，是否使用醛固酮受体拮抗剂，心衰病程长短，收缩压分层），达格列净的使用对降低复合终点风险基本呈一致性的影响。其中有两个值得注意的亚组：1）与高于NT-proBNP中位数水平的患者（HR0.96,95%CI0.72-1.27）相比，NT-proBNP低值组(HR0.58,95%CI0.40-1.02)复合终点事件降低幅度更大；2）与没有植入式心脏转复除颤器（ImplantableCardioverterDefibrillator,ICD）/心脏再同步化治疗-除颤器（CardiacResynchronizationTherapywithaDefibrillator,CRT-D）植入的患者（HR0.71,95%CI0.54-0.93）相比，在有ICD/CRT-D植入的患者中，达格列净对复合终点事件无显著改变（HR0.99,95%CI0.67-1.45），尽管交互作用P值为0.（图4）。
图4.DAPA-HF研究事后分析：亚组分析
研究结论
ESC丨DAPA-HF
分析表明与安慰剂组比较，达格列净的使用能使HFrEF患者发生包括室性心律失常、心脏骤停后复苏成功或猝死在内的复合终点风险降低21%。
专家点评
ESC丨DAPA-HF
HF和心律失常之间存在密不可分的相关性，HF患者的主要死亡原因为泵衰竭或心源性猝死，其中多数为室性心律失常所致，这也被ICD带来的的获益所证实。然而，ICD是预防猝死的最后一道防线，仅能“治标”而不能“治本”，同时还可能带来误放电、植入相关并发症等问题。上医治未病，如果能够将预防猝死的战线前移，从根本上降低恶性心律失常的发生率，也许能够进一步减少猝死事件。然而，CAST[3]、SWORD[4]、EMIAT[5]以及ANDROMEDA[6]等诸多研究的结果表明，单纯的抗心律失常治疗不仅不能改善患者的预后，反而可能带来死亡率的增加。随着近年来HF药物治疗领域的飞速发展，血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-ConvertingEnzymeInhibitors,ACEI）、血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（AngiotensinReceptor-NeprilysinInhibitor,ARNI）、血管紧张素受体拮抗剂（AngiotensinReceptorBlocker,ARB）、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂（MineralocorticoidReceptorAntagonist,MRA）等药物的应用使得患者的预后得到改善，猝死的发生率也已经明显降低，但猝死仍然是HF患者的最主要死亡原因。因此，如果能够在猝死的上游治疗中有所突破，或许可以进一步改善HF患者的预后。
近两年公布的EMPEROR-Reduced研究[7]和DAPA-HF研究[1]结果均表明SGLT2i对HFrEF患者具有独立于糖尿病的心脏保护作用，因此也被此次ESC同期发布的HF指南[8]加入到HFrEF的一线治疗当中，最新公布的EMPEROR-Preserved研究更是使得恩格列净成为首个在HFpEF领域获得成功的药物，但这类药物产生心脏保护作用的机制目前仍不明确。既往研究表明，SGLT2i对心室负荷、心室重构、自主神经功能、血清电解质、离子通道（Na+-H+交换泵、晚钠电流）以及心脏核苷酸结合域样受体蛋白3（nucleotide-bindingdomain-likereceptorprotein3,NLRP3）炎症小体的有益作用可能是其心脏保护作用的产生机制，这些途径或许也能够直接或间接的降低心律失常和猝死的发生[9-11]。最近的一项纳入22项试验数据的meta分析结果显示SGLT2i能够减少VT的发生[12]，但迄今仍无临床研究直接证实这类药物对心律失常以及猝死的影响。为了验证这一假说，JamesCurtain教授等研究者对DAPA-HF研究进行了二次分析，并在年ESC会议上公布了这一分析结果。
研究结果表明，达格列净能够显著降低包括首次发生的严重室性心律失常、心脏骤停后复苏成功或猝死在内的复合终点达21%，对几种不同的终点事件也存在一致的效应，这有效验证了研究者所提出的假说。从Kaplan–Meier曲线中可以观察到，两组的曲线分离主要发生在9个月以后，这远超过达格列净发挥利尿、降糖作用的起效时间，这表明达格列净可能通过更复杂的机制改善长期的心脏状态。
为了验证结果的稳健性，研究者进行了详尽的敏感性分析。在亚组分析中，达格列净在大多数亚组中均存在一致的有益效应。在背景用药方面，由于β受体阻滞剂和ACEI/ARB类药物的使用率整体较高（≥94%），研究者仅在使用率稍低的MRA（70%）上进行了亚组分析，结果显示无论是否使用MRA，达格列净具有一致的保护效应。这提示无论是否已应用最佳药物治疗，达格列净均可提供额外的心脏保护作用。遗憾的是，研究中ARNI的使用率较低（11%），达格列净能否在ARNI的基础上进一步减少终点事件的发生率无法得以验证。此外，缺血性HF的猝死风险比非缺血性HF更高，两者发生心律失常的机制也有所不同，非缺血性HF对ICD的反应似乎也更差[13]，因此缺血/非缺血性HF亚组的分析结果也引人
转载请注明：http://www.czhty88.com/jbjc/11971.html
