改善杜氏肌营养不良小鼠心脏功能
南卡罗莱纳医科大学（MUSC）和俄亥俄州立大学的研究人员组成跨学科小组，8月24日在《NatureCommunications》发文，揭示了一种意想不到的致病机制。
杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一种破坏心脏和骨骼肌的毁灭性遗传疾病。DMD患者在童年时期逐渐失去行走能力，青少年时期呼吸和心力衰竭，通常在30多岁就会死于这种疾病。治疗这种疾病的主要症状-渐进性肌肉萎缩-目前仍缺乏有效方法。
直到最近，FDA临时批准了首款用于治疗DMD、改善疾病护理和延长患者生命的DMD疗法（eteplirsen），并将DMD相关研究成果拓展到了晚期心力衰竭等疾病治疗。
总的来说，关于DMD原发性心肌病的机理，特别是单个信号通路如何促进发病还知之甚少。南卡罗莱纳医科大学（MUSC）和俄亥俄州立大学的研究人员组成跨学科小组，8月24日在《NatureCommunications》发文，揭示了一种意想不到的致病机制。
在DenisGuttridge教授的领导下，研究小组将重点发在NF-κB转录因子上，先前的研究表明，它调节骨骼肌生物学生理（分化、生长和代谢）和病理（恶病质、萎缩和营养不良）。抑制NF-κB可以改善肢体和横膈肌营养不良，减少炎症损伤，为NF-κB作为DMD潜在治疗靶点奠定了基础。
“理解心肌病是一个重大成就，”Guttridge教授解释说。“大约95%肌营养不良蛋白基因突变的患者会发展成心力衰竭，其中高达25%患者死于心力衰竭。利用呼吸机和其他类型护理可以延长患者寿命，但是随着生命延长也给患者心脏带来了更多压力。因此，对DMD疾病管理中，需格外考虑心力衰竭问题。”
“我们一直用骨骼肌作为平台了解NF-κB，”他说。“我们知道它会引起炎症。一些证据表明，NF-κB在心力衰竭中起作用，但是根据心脏病类型结果却大相径庭。说明它在不同心脏状况下的作用可能不同。因此，我们开始怀疑它可能对DMD的心肌病有什么影响。”
使用DMD小鼠模型(mdx小鼠)，研究小组首先确定NF-κB确实参与了这种疾病的心脏功能障碍。具体而言，第一套实验表明，心肌细胞NF-κB损害心脏对β肾上腺素能压力的反应。首次证明了，心肌细胞源NF-κB信号转导在促进营养不良性心脏功能障碍中的具体角色。
接下来，他们发现心肌细胞NF-κB对mdx小鼠心脏纤维化或心肌细胞损伤发展是非必需的，但是它仍会导致心脏功能障碍。他们在最新发表的文章中指出“缺乏NF-κB的情况下，钙相关基因表现出了富集”。
研究小组通过基因芯片比较NF-κB敲除小鼠（mdxHRTΔIKKβ）和具有完整NF-κB的小鼠（mdxIKKβf/f）心脏，追踪了NF-κB与钙之间的联系。他们发现心肌细胞NF-κB消融可以使疾病模型的钙处理正常化，显著增加了钙基因表达。
观察缺乏NF-κB的营养不良心脏整体基因表达模式，证据表明它在mdx心脏中的角色是一种全局抑制因子。
“这种机制是我们没有预料到的，”Guttridge说。“我们猜测，当这条通路被消融时，整体基因表达下调，NF-κB可能是一个激活因子。令人惊讶的是，纵观全局，我们看到75%基因上调，说明NF-κB在这里是一种转录阻遏物。”
进一步研究发现，尽管NF-κB在营养不良的心脏中被激活了，但它并没有发挥典型的直接转录激活剂作用，而是通过耗尽H3K27ac来调节染色质构象。染色质标记减少表明基因表达受到抑制，这种消耗又进一步抑制了编码NCX1蛋白的Slc8a1基因。而NCX1蛋白在维持多种细胞类型（包括肌肉）中的钙稳态起着至关重要的作用。
“当我们深入研究它是如何抑制特定基因时，我们发现上调的基因主要是钙处理基因，例如Slc8a1，如果缺乏钙活动，心脏就不能正常的收缩，”Guttridge说。“NF-κB作为钙基因阻遏物的意义影响深远。”
营养不良心脏的病理因素在于钙稳态失调，在此之前驱动这种破坏的确切机制还未被探索过。这项研究不仅对杜氏肌营养不良患者护理具有启发意义，对其他疾病，包括糖尿病和心肌缺血再灌注损伤后的心力衰竭也具有重要意义。这项发现强调了，靶向NF-κB有益于骨骼肌和心肌。
“作为一名科学家，跟随你的直觉，并试图有力地检验你的假设，这是一条如此令人着迷的探索途径，”Guttridge说。“我们认为真正有助于DMD病理学的因素不仅在于骨骼肌，还在于心脏，希望有朝一日我们能开发出改善病人生存的药物。”
原文标题
NF-κBinhibitionrescuescardiacfunctionbyremodelingcalciumgenesinaDuchennemusculardystrophymodel
赞赏
转载请注明：http://www.czhty88.com/jbzl/4006.html
