心脏纤维化的T细胞免疫疗法利用mR

导读

背景：

维持组织稳态需要通过细胞外基质(ECM)对细胞结构和功能进行精细调节，ECM是由纤维状和非纤维状胶原蛋白、基质细胞蛋白和信号复合物组成的复杂间质网络。ECM的含量和组成在很大程度上通过组织驻留成纤维细胞、高度可塑性的间充质细胞来控制，这些细胞分泌和沉积ECM蛋白以响应组织水平的信号。在急性组织应激或慢性病理情况下，不受控制的成纤维细胞活化持续存在，导致ECM沉积过多的状态，称为纤维化的瘢痕形成过程。纤维化几乎发生在所有组织中，并显着导致器官衰竭，约占全球死亡人数的一半。

心血管疾病，包括急性心肌梗死和失代偿性心力衰竭(HF)，尤其受到心脏纤维化的影响，其中心肌内过量的ECM会使心脏变硬并损害舒张舒张，引发病理性肌细胞肥大，并作为心律失常的基质。具有显着纤维化并发症的心血管疾病的比例，包括射血分数保留的HF(HFpEF)，继续上升。尽管如此，仍缺乏直接靶向或逆转心脏纤维化的干预措施。由于慢性激活的心脏成纤维细胞(CF)是心脏中过量ECM的主要生产者，因此它们是治疗调节的有吸引力的目标。然而，CFs是高度可塑性和转录多样化的细胞，具有多种稳态功能，这对特异性调节病理性促纤维化成纤维细胞的尝试提出了挑战。

年报道了一种独特的方法，即产生嵌合抗原受体(CAR-T)细胞，旨在特异性消融表达成纤维细胞活化蛋白α(FAP)的细胞，该细胞在活化的CF中高度表达。这项研究证明了使用由g蛋白偶联受体(GPCR)激动剂血管紧张素II(AngII)和去氧肾上腺素(PE)诱导的心脏纤维化小鼠模型，通过CAR-T细胞输注靶向FAP+活化成纤维细胞的可行性和有效性。虽然很有希望，但这种方法需要外源细胞制造和交付，几乎无法控制修饰的CAR-T细胞在动物体内的持续时间。因此，就临床转化而言，这种策略对于人类HF的治疗可能成本过高，并且FAP靶向CAR-T的持续存在可能会限制安全性。现在，来自同一研究小组的一项新研究通过使用脂质纳米颗粒(LNP)递送mRNA构建体并将T细胞内源性重编程为FAP靶向CAR-T来解决这些问题。T细胞选择性是通过用抗CD5（一种广泛表达的T细胞表面标志物）的抗体包被LNP来实现的。作者进行了几项互补的体内试验，包括荧光素酶基因转移和遗传谱系标记，以及检测修饰FAPCAR细胞对抗原的摄取，以验证FAPCART细胞生成的特异性和效率。最重要的是，在LNP中静脉注射FAPCAR结构足以减轻小鼠AngII/PE模型中的心脏纤维化并改善心脏功能。从这些数据中，Rurik等人提供了概念验证证据，证明CAR-T细胞可以内源性产生并通过封装的mRNA递送用于靶向心脏中的病理性成纤维细胞，这是开发现成细胞抗肿瘤药物的潜在突破。通过利用适应性免疫系统进行纤维化治疗。

小结：

纤维化或慢性成纤维细胞活化和细胞外基质沉积是大多数心血管疾病的基础，并且仍然具有治疗靶向的挑战性。Rurik等人在《科学》杂志上报道，改良的mRNA技术可以将内源性T细胞重编程为小鼠心脏中的成纤维细胞消融CAR-T，为解决纤维化提供了一种有前途且易于处理的免疫治疗方法。

论文ID

原名：CARTcellsproducedinvivototreatcardiacinjury

译名：体内产生的CART细胞治疗心脏损伤

期刊：science

影响因子：41.84

发表时间：.01.06

发表单位：美国宾夕法尼亚大学

原文链接：DOI:10./science.abm

封面：

内容：

将基于RNA的模式（脂质包裹的mRNA）应用于T细胞重编程是人们对利用RNA疗法治疗复杂疾病（包括心脏病和器官纤维化）越来越感兴趣的最新例子。目前，RNA疫苗技术在持续的年全球冠状病毒病(COVID-19)大流行期间占据了中心位置，FDA完全批准两种用于预防COVID-19的RNA疫苗是一个前所未有的里程碑。然而，包括RNA模拟物、microRNA和RNA基因编辑在内的更广泛的RNA治疗领域近年来也出现了强劲的复苏，包括在心血管领域。正如这项新研究所反映的，通过脂质体或LNP递送RNA，以及使用RNA修饰（如合成核苷类似物）来减弱免疫原性，是克服基于RNA的疗法的生物学障碍的重要步骤。此外，由于巨噬细胞和树突状细胞等专业吞噬细胞非常适合LNP摄取和加工，因此免疫细胞是LNP传递RNA和随后重编程的特别有吸引力的目标。事实上，使用封装的氯膦酸盐或其他毒素对吞噬细胞进行基于脂质体的消融已被广泛用于研究免疫细胞功能，同时还开发了更专业的靶向LNP，并在动物模型中进行了测试。Rurik等人的这项研究将T细胞添加到可行的LNP可靶向免疫细胞列表中，不仅用于RNA重编程和免疫调节，而且可能用于小分子或生物制剂的选择性递送。

Rurik等人的研究结果也提出了重要问题，特别是关于去除活化成纤维细胞影响纤维化本身的动力学和机制。FAP+成纤维细胞的消融也在积极研究与肿瘤相关的纤维化（包括通过CAR-T细胞），并在啮齿动物关节炎模型中显示出益处。因此，Rurik等人采用的全身性成纤维细胞消融策略具有广泛的潜在应用，除了心血管适应症外，还可在发生FAP+成纤维细胞积累或激活的情况下产生内源性抗纤维化CAR-T细胞。在这方面，了解成纤维细胞消融的适当时机以及要靶向的疾病状态的细胞背景至关重要。例如，FAP+CFs是否会持续存在于由于长达数十年的不受控制的高血压导致的心脏纤维化患者的心脏中，或者这种CFs人群是否与急性损伤引发的纤维化重塑更相关？将目前的发现扩展到概括人类HF特征的大型动物模型可能有助于确定FAPCAR治疗的最佳适应症。此外，在某些疾病背景下，FAP以外的标记物仍有可能更适合和/或更安全地靶向CF，正在进行的对人类心脏样本中CF的单细胞组学评估应该可以阐明这个问题。

Rurik等人用于生成CAR-T的mRNA方法的一个主要进步是它的临时性，与持续的CAR-T疗法相比，它提供了安全优势。事实上，作者发现FAPCAR重编程的T细胞在单次包裹的mRNA推注后不会持续超过几天。虽然瞬时CAR-T重编程提供了受控细胞“剂量”的潜力，但它还需要仔细考虑在可能利用该技术的任何纤维化疾病背景下成纤维细胞增殖和扩增的动力学。例如，心脏应激后的成纤维细胞增殖率是动态的，并且与其他组织反应密切相关，包括炎症和血管重塑。活化成纤维细胞的可塑性和分化状态也受损伤类型和持续时间的影响。关于CFs的CAR-T靶向，重要的是确定这些方面是否会影响细胞消融的效率或随后的抗纤维化功效，特别是考虑到基于RNA的CAR-T重编程的瞬时性质。此外，由于FAP在全身都有表达，因此监测与FAPCAR治疗相关的非心脏毒性非常重要。

这项工作也应该在先前研究的背景下考虑，这些研究检查了心脏病期间成纤维细胞的基因消融。在给予AngII的情况下，白喉毒素介导的CFs杀伤减弱了纤维化和病理性心室重塑。相比之下，由于心室破裂和伤口愈合受损，梗塞损伤后的急性成纤维细胞丢失显着增加死亡率。因此，去除成纤维细胞作为治疗纤维化的一种手段可能是特定于组织环境、疾病形态和预期的患者群体（例如，高血压与缺血性心脏病）。将这种方法推进到临床将需要改进对组织纤维化的检测，因为尚不清楚通过CAR-T或其他方式消融成纤维细胞是否可以有效地消退或逆转衰竭心脏中所见的慢性基质沉积。更先进和临床验证的早期纤维化成像模式和生物标志物对于确定靶向成纤维细胞去除的最佳窗口至关重要。

总结：

总之，Rurik等人令人兴奋的新发现代表了免疫学和RNA疗法的有希望的合并，共同产生了一种思考心脏纤维化疗法的新方法。与所有基于CAR-T的疗法一样，需要更多数据来确认剂量和减轻潜在的免疫毒性。在这里，使用mRNA传递以瞬时和可滴定的方式重新编程内在T细胞可能是非常有价值的。瞬态FAPCART细胞也可用于进一步阐明活化成纤维细胞在组织损伤阶段的时间和环境依赖性作用，正如对巨噬细胞的化学消融所做的那样。总的来说，这些努力将促进我们对成纤维细胞生物学的基本理解，从而产生更多新的疗法来解决日益严重的纤维化疾病负担。

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