最新文献臭氧治疗肿瘤的研究进展

臭氧，又称“三氧”或“活性氧”，是由三个氧原子组成的一种带有刺激性气味的淡蓝色气体。它是一种亚稳态的分子，其外轨道有不成对的电子，性质比氧气活跃，能在生物体内迅速反应并产生多种活性氧类物质，如氧自由基、活性氧等。由于臭氧存在制备便捷、经济安全及副作用少等优点，其在治疗椎间盘突出症、外周动脉阻塞性疾病、年龄相关性黄斑变性、牙科相关性疾病等方面应用越来越广泛。

在欧洲，医用臭氧已有近60年的应用历史，其广泛应用于心脑血管性疾病、创伤愈合、皮肤病、类风湿疾病等各个医学领域。

早在20世纪80年代，臭氧治疗就开始作为治疗恶性肿瘤的一种辅助性治疗方法，对肿瘤有不同程度的抑制作用，但主要是体外细胞学实验和动物实验，临床研究却鲜有报道。目前，臭氧治疗肿瘤究竟是否有效，其具体机制等仍无定论。本文从体外实验、动物实验及临床研究三个方面对医用臭氧治疗肿瘤的研究进展作一综述，以探讨臭氧治疗肿瘤的有效性及其可能机制。

体外实验研究

通过观察细胞形态学、检测细胞生长曲线、Transwell实验等方法，臭氧能抑制人肝癌HepG2细胞（以下简称HepG2）的增殖与迁移，且能破坏其细胞结构，导致细胞核出现核固缩、核碎裂、核溶解等一系列改变。采用CCK-8法检测细胞的生长曲线及臭氧对细胞增殖的毒性作用，瑞氏染色法观察细胞形态的改变及Transwell实验检测细胞的迁移能力，结果显示，臭氧能抑制HepG2细胞、人肝LO2LO2细胞（简称LO2）的增殖，对HepG2细胞的增殖抑制率明显大于HepG2细胞；臭氧直接破坏HepG2的细胞结构，细胞膜破裂，细胞质漏出，细胞核分布不均；而臭氧对HepG2细胞仅是引起细胞形态的改变，细胞变为梭形，细胞质丰富，细胞核分布均匀。Transwell实验结果表明，臭氧作用后HepG2细胞的迁移能力明显受到抑制。故臭氧对肝癌细胞有直接杀灭作用，而对正常肝细胞影响较轻，这给臭氧的临床应用提供了体外实验数据的支持。

臭氧在一定浓度范围内能选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞没有损伤作用或损伤作用较轻，且对三种卵巢癌细胞有抑制作用。持续低剂量臭氧能减轻癌细胞对化疗药物的抵抗，增加化疗药物对癌细胞的抑制作用。Canizaro等研究O2／O3混合气体对神经母细胞瘤细胞（SK-N-SH细胞和SK-N-DZ细胞）的影响，结果显示臭氧能抑制神经母细胞瘤的增殖、扰乱细胞周期，并且通过caspasse3的活化来诱导SK-N-DZ细胞凋亡；臭氧可增强化疗药物顺铂、依托泊苷对癌细胞的抑制作用。

臭氧对体外培养的肿瘤细胞作用类似药物作用，能直接杀死某些肿瘤细胞，增强放射治疗及部分化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。臭氧对放疗、化疗的增敏作用，可能是刺激细胞产生了活性氧（ROS），引发机体的氧化应激反应。ROS是一把双刃剑，既能促进细胞增殖与迁移、诱导DNA损伤及促进肿瘤从而导致肿瘤发生发展；又能介导细胞衰老与凋亡，产生抗肿瘤效果。放、化疗药物的抗肿瘤作用可能就是通过使肿瘤细胞产生ROS以及自由基等物质来发挥作用的。

动物实验研究

目前实验研究中应用臭氧的主要途径有臭氧化水、臭氧化油及臭氧／氧气混合气体等。出于安全性等考虑，现臭氧治疗肿瘤的研究大部分仍处于动物实验阶段。Rossmann等发表的臭氧治疗兔VX2肿瘤的研究中发现，臭氧治疗后肿瘤消退率更高，肿瘤消退与CD3+肿瘤浸润淋巴细胞的浸润增加有关。研究者又将肿瘤消失荷瘤兔的外周血白细胞（PBMC）分离出来输入新移植的荷瘤兔体内，发现受体荷瘤兔的肿瘤也消失，因此臭氧治疗后机体产生抗肿瘤免疫力可通过PBMC的移植而获得的。罗荣等在研究臭氧对VX2肿瘤的疗效及肿瘤浸润淋巴细胞影响的实验中发现，臭氧水不仅能够减缓肿瘤的生长速度，也能增加肿瘤浸润淋巴细胞的浸润。

魏强等通过研究发现，20μg/ml、40μg/ml、60μg/ml浓度的臭氧治疗兔VX-2瘤具有确切的疗效，但效果有差异(统计学上相差不明显)，在术后第4天，20μg/ml组肿瘤生长受抑制最明显，60μg/ml组的最轻，但第8天时60μg/ml组的最明显，提示高浓度的臭氧对肿瘤的杀伤用会更大、更持久。短时间内臭氧的抗肿瘤作用以提高机体免疫功能为主(此时低浓度臭氧作用更明显)，较长时间的抗肿瘤作用则包括直接损伤肿瘤组织及提高机体免疫功能双重机制!

Huriye等在臭氧腹腔内注射治疗小鼠艾氏腹水癌的研究中发现，臭氧具有抗肿瘤、抗水肿的作用。Kuroda等研究臭氧水肿瘤内局部注射的有效性及安全性，结果表明臭氧水局部瘤内注射不仅有减缓肿瘤生长速度的作用，而且能诱导肿瘤细胞坏死或凋亡；在一定浓度范围内，臭氧水浓度越大，肿瘤细胞坏死率越高；但臭氧局部注入肝、肾、脾、小肠及肌肉等正常组织却未发现这些正常未受损。臭氧局部瘤内注射能抑制肿瘤生长，且对正常组织无不良影响。

临床研究

与体外培养的肿瘤细胞相比，人体内的肿瘤细胞处于一个更为复杂的环境中，其周围有许多正常组织细胞，故臭氧往往不能直接作用于人体内的肿瘤细胞。临床上臭氧治疗主要是臭氧化自血疗法和直肠注气疗法，臭氧不直接进入血液循环，而是与血液中的物质接触后，产生多种第二信使来间接发挥其作用，其中过氧化氢（H2O2）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）是臭氧产生的两个最重要第二信使。H2O2是一种强氧化性物质，进入细胞膜后能够活化酪氨酸激酶通路，磷酸化NF-kB转录因子，而且它是宿主防御反应和免疫反应的关键介质。红细胞样衍生因子2（Nrf2）是一种能提高体内的抗氧化能力的转录因子，提高机体对肿瘤的免疫监视能力。臭氧在诱导Nrf2的产生中起关键的作用。

肿瘤内缺氧是肿瘤治疗的不利因素，肿瘤内缺氧能增加２~３倍肿瘤对放－化疗的抵抗性，而且促进肿瘤血管的生成，减少肿瘤细胞自主凋亡，增加肿瘤的侵袭力。Clavo等在运用臭氧化自血疗法治疗18例癌症晚期或癌症转移患者的研究中发现，氧分压小于10mmHg和小于5mmHg的数量明显下降，说明臭氧能够改善肿瘤内部缺氧的情况，而且缺氧程度越重的肿瘤缺氧的改善程度越佳。因此，臭氧可能是一种肿瘤放－化疗的辅助治疗方法。臭氧治疗后患者血红蛋白浓度升高、内镜治疗次数减少、患者毒性分级降低；臭氧对放疗后直肠出血疗效显著且无明显副作用。

臭氧治疗能改善肿瘤缺氧的情况，其机制可能是臭氧化自血疗法产生的丙二醛及脂质过氧化物通过激活己糖单磷酸途径使2,3-二磷酸甘油酸增多，氧解离曲线向右移动，释放至肿瘤内的氧含量增多；臭氧入血后可使红细胞膜上的电荷发生改变，增加红细胞的灵活性，降低血液粘性；臭氧化自血疗法能促进腺苷、前列腺素、NO合成，从而舒张血管，使局部微循得以改善。此外，臭氧治疗能改善肿瘤放疗、化疗带来的一些副作用，提高放疗及化疗疗效。

康海燕等《医用臭氧自体血回输对射频消融术后老年肝细胞性肝癌患者BFGF及AFP的影响》一文中指出：在医用臭氧自体血回输对射频消融术后老年肝细胞性肝癌患者的抗纤维化作用确切，可降低AFP水平，延缓病情进展。

拓展阅读：

在对患者进行三氧大自血治疗之前一定要严格把握适应症及禁忌症，留意注意事项。

做好心理护理，适当的宣教能缓解患者因工作紧张而引起的血管收缩，同时能分散患者对治疗疼痛的注意力。

治疗过程中，应选择较为粗大分枝较小的静脉。学会改进穿刺方法，从而降低患者痛楚。

要注意防止血凝块的出现，由于三氧治疗需要采血，血凝块的出现可能与采血前未用保养液冲采血针和管、采血不畅、采血时间过长，或未能及时与保养液混合均匀有关。

准确采集三氧气体的浓度和量，并在回输过程中要严格控制滴速（血液回输前15min滴速不得超过40gtt/min）。

要对三氧治疗系统进行维护。

小结与启示

臭氧能改善肿瘤缺氧情况，激活机体内的氧化应激反应，产生ROS和自由基等物质，从而间接或直接杀伤肿瘤细胞；提高部分肿瘤细胞对放－化疗的敏感性，增强放－化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，改善放－化疗的一些副作用；激活体内免疫系统，提高体液免疫和细胞免疫应答，从而对肿瘤起到免疫监视、肿瘤杀伤作用。臭氧治疗目前是一种安全的治疗方式，但应注意臭氧治疗可作为肿瘤治疗的补充或辅助手段，而非替代治疗。随着临床医生对臭氧治疗认可度的提高，其会成为肿瘤治疗的新趋势。

参考文献（上下滑动查看）

邱世香,赵茂,林胡文,等.臭氧治疗肿瘤的研究进展[J].西部医学,,31(12):-.

叶惠贞,张玲玲等.例医用三氧自血疗法治疗肿瘤患者的护理[J].护理园地,,10(26):64-65.

魏强,李惠等.瘤内注射臭氧治疗兔VX-2肿瘤的疗效研究[J].临床放射学杂志,,34(1):-.

医用臭氧自体血回输对射频消融术后老年肝细胞性肝癌患者BFGF及AFP的影响.康海燕，杨静等[J].现代中西医结合杂志,,30(16):-.

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